生物学发现一览：被称为阿尔兹海默氏病元凶的淀粉样蛋白竟有可能是大脑的抗菌斗士

如果某天你突然推断显现出，那个你以为一直要致你于死地的人其实是在保护你，你但会怎么自已？就像《哈利》四集里斯内普副教授在魁地奇热身赛之中为哈利念法力的情景一样。直到现在看来，迈姆海默氏眼疾领域极或许上演这戏码。1906年，丹麦精神科Alois Alzheimer在一个因痴呆眼疾征失踪的女普遍性骨骼肌系统之中推断显现出了不知所措，她的骨骼肌系统第三的组织之中大小不一黄褐色并抛开在两人。[1]从此，这个哮喘就以这个发现者的名字定名了，它就是鼎鼎大名的迈姆海默氏眼疾。直到1960年代，英国发现者Martin Roth才推断显现出痴呆总体与黄褐色和骨骼肌抛开总体有关。1984年，发现者在迈姆海默眼疾症状骨骼肌系统之中推断显现出了β淀粉样肽，随后，研究者在β淀粉样肽和迈姆海默眼疾之间构建了直接联系。1988年，在英国求学的Claude Wischik从迈姆海默眼疾征症状骨骼肌系统的黄褐色之中分离显现出Tau肽，首次证明Tau肽可能是随之而来痴呆的原因。[2]直侧：显现出现异常骨骼肌系统，之中：轻度认知障碍症状骨骼肌系统，直：迈姆海默眼疾征症状骨骼肌系统然而，近30年来，主流研究者一直坚持普遍认为，「周围在骨骼肌系统内外的β淀粉样肽是随之而来迈姆海默眼疾征的所致」。他们的结论主要来自于以下三个现象[3]：①β淀粉样肽细胞内就其遗传普遍性引起β淀粉样肽过度产生，随之而来家族普遍性迈姆海默眼疾征的发生；②β淀粉样肽基因座落在21号基因，21三体眼疾征因为多显现出一个β淀粉样肽基因拷贝，再度随之而来迈姆海默眼疾征样眼疾理改变和认知损害；③β淀粉样肽基因上一个启动子的甲基化，可相对来说减少β淀粉样肽产量，并迈姆海默眼疾征发生风险下降就其。以上种种，让「β淀粉样肽进化论」沦为这个点注意取向。基于这一假设，各大制药巨头改装成了数十亿美元，企图研制显现出用药迈姆海默眼疾征的药功用。然而，据Adis R&D统计（如下图所示），仅在1998到2015年之间，各大药企共推显现出了123种用药迈姆海默眼疾征的药功用[4]，仅有三种药功用加一种联合用药提案先后赢取FDA的纳斯达克批准。然而，在在，这123种药功用没有一种并不所需治愈迈姆海默眼疾征，甚至连减慢哮喘进程都做不到。1998年-2014年迈姆海默眼疾征药功用研制分布图尽管华尔街表示，他们对「β淀粉样肽进化论」非常有信心。但是学术界已经有一批人对这种「蛇毒肽堆积进化论」起了疑心。毕竟对于β淀粉样肽到底是干啥的，发现者还知之甚少。纽约大学剑桥医院院长的Rudolph E. Tanzi助手和Robert D. Moir助手就是其之中两位发现者。虽然主流的研究者普遍认为β淀粉样肽是「细胞内垃圾」，在骨骼肌系统之中没有任何假定的价值；但是Moir和Tanzi助手也看到，β淀粉样肽大约从4亿年此前开始就已假定于人体内内，并且60%的脊椎动功用脖子都有它的痕迹，包含鱼类，爬行类和鸟类。而且，它还关乎对周围环境诱骗的响应，以及机体炎眼疾征的诱导。他们隐隐感觉到，β淀粉样肽与譬如说免疫系统之中的关键抗感染肽“抗菌肽”（双脚的第一道也是最古老的一道防线）十分相似。直侧：Rudy Tanzi助手 直：Robert Moir助手于是他们在这个侧向上倾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi助手神奇地推断显现出β淀粉样肽可以选择普遍性8种临床研究常见大肠杆菌菌的生长，而且它的抗霉菌效果与人体内抗菌肽LL-37相当，甚至在一些大肠杆菌菌上效果还差不多好于LL-37。Moir表示，β淀粉样肽的这个滋生效果与抗菌株相当。[5]这个时候Moir和Tanzi助手心里有个稍微疑问：难道十恶不赦的「凶手」大量周围都只是为了保护我们？再一，他们又开启了长达5年的分析。终于在2016年必要性证明，β淀粉样肽确实是一种抗菌肽，它可以有效防范孢子虫、人体内和人类骨骼肌元第三的组织感染霉菌和芽孢。这项工作还推断显现出，当他们从人体内的骨骼肌系统之中放入黄褐色，来作一看，这些黄褐色的之中央都有一个有机功用。这让极限馅自已一起「珍珠」的演化成更必要性。去年，他们的这项最主要分析成果刊登在著名期刊《医学转化医学》上。[6]β淀粉样肽与LL-37抗霉菌对比实际上，在历史上很长一段时间内，发现者都普遍认为由于之中枢骨骼肌系统等结构的假定，骨骼肌系统是无菌的。Tanzi助手在接受亿万富翁记者时表示，「我们直到现在知道骨骼肌系统不是无菌的，那里有芽孢、菌株和霉菌，还有更大的寄生虫，例如发现者甚至在骨骼肌系统之中推断显现出了孢子虫。因为随着比率的增长，我们的之中枢骨骼肌系统开始崩解，有机功用开始征服。」当有机功用征服后，β淀粉样肽便被诱导了。它立刻奋力反击，希望阻止「敌军」临近骨骼肌系统细胞。β淀粉样肽先将征服者粘成一个球，再演化成纤维第三组成一个网。纤维网演化成一个黄褐色埋葬了这些有机功用，如此一来它们无法临近并感染脊髓细胞。人体内骨骼肌系统切片之中β淀粉样肽对芽孢感染的反应视频源自Mior助手在Moir和Tanzi助手看来，周围的β淀粉样肽黄褐色虽然再度随之而来了炎眼疾征，和骨骼肌细胞的失踪，不过它们是不是是无心之举，也是没作法的作法。因为几十年来，那些能减小骨骼肌系统β淀粉样肽纯度的药功用都最后缓解迈姆海默氏眼疾。另外，他们在2016年的分析之中推断显现出，人体内骨骼肌系统在感染沙门氏菌的48小时后，但会演化成β淀粉样肽黄褐色，最主要的是这类人体内比那些没有演化成β淀粉样肽黄褐色的人体内活的更长。在这些分析的基础上，Moir和Tanzi助手大胆的提显现出了他们对迈姆海默氏眼疾领和β淀粉样肽的理解。他们普遍认为，由菌株、芽孢和霉菌可借产生的β淀粉样肽是骨骼肌系统感染后的免疫应激反应，β淀粉样肽在骨骼肌系统的细胞第三的组织之中是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将征服骨骼肌系统的菌株、芽孢和霉菌袋中，并将有害的大肠杆菌体周围成块儿，防范它们感染伤害骨骼肌系统。[7]根据Moir和Tanzi助手的这个假设，分析人员所需想到究竟是哪些大肠杆菌功用的征服，随之而来骨骼肌系统产生了β淀粉样肽这种抗菌肽。如果我们能找到这种大肠杆菌功用，然后针对普遍性的滋生这种大肠杆菌功用，就或许治愈迈姆海默氏眼疾。这完全给迈姆海默氏眼疾的分析锁上了一个全新的侧向。目此前，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个私人机构正在全力支持Moir和Tanzi助手团队的分析工作。在这两个私人机构的大力支持下，Moir和Tanzi助手正在着手一项怂恿的「脊髓有机功用第三组开发计划」。这项分析开发计划将或许为大家解开β淀粉样肽之谜。原始显现注解：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.& Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，& Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？